approbation de la FDA pour le pertuzumab

Nom de marque: Perjeta®

informations posologiques complètes sont disponibles, y compris une mise en garde encadrée pour embryon – toxicité fœtale, des informations sur les essais cliniques, la sécurité, l’administration, et l’utilisation dans des populations spécifiques.

Le traitement néoadjuvant du cancer du sein HER2-positif

Le 30 Septembre 2013, la Food and Drug Administration (FDA) a approuvé l’injection accélérée pertuzumab (Perjeta®, fabriqué par Genentech, Inc.) pour une utilisation en association avec le trastuzumab et du docétaxel pour le traitement néoadjuvant des patients atteints de HER2-positif, localement avancé, inflammatoire ou un cancer du sein au stade précoce (soit plus de 2 cm de diamètre ou noeud positif) dans le cadre d’un régime de traitement complet pour le cancer du sein précoce.

L’approbation du pertuzumab pour le traitement néoadjuvant du cancer du sein repose sur une, multicentrique, randomisée et ouverte chez les patients atteints d’un cancer du sein HER2-positif, utilisable, localement avancé ou inflammatoire (T2-4d). des échantillons de tumeur du sein ont été nécessaires pour montrer la surexpression de HER2 (IHC 3+ ou FISH rapport d’amplification d’au moins 2,0 déterminé par un laboratoire central). Le procès inscrit 417 patients qui ont été assignés au hasard à recevoir 1 de 4 schémas néoadjuvant avant la chirurgie de la manière suivante: trastuzumab plus docetaxel pertuzumab trastuzumab et du docétaxel pertuzumab trastuzumab ou pertuzumab plus docetaxel.

Pertuzumab, trastuzumab, et le docétaxel ont été administrées en préopératoire par perfusion intraveineuse (IV) toutes les 3 semaines pour un total de 4 cycles. Après la chirurgie tous les patients ont reçu 3 cycles de fluorouracile, épirubicine et cyclophosphamide (FEC) IV toutes les 3 semaines et trastuzumab a été administré IV toutes les 3 semaines pour terminer 1 année de thérapie. critère d’évaluation principal de l’essai était de réponse complète (pCR) Taux pathologique défini comme l’absence de cancer invasif du sein (ypT0 / est). La définition préférée de la FDA pCR est l’absence d’un cancer invasif dans les ganglions lymphatiques et du sein (ypT0 / est ypN0).

données démographiques des patients étaient bien équilibrées. Sept pour cent avaient un cancer du sein inflammatoire, 32 pour cent avaient un cancer localement avancé, et 70 pour cent avaient un cancer du sein avec envahissement ganglionnaire cliniquement. Quarante-sept pour cent des patients avaient des récepteurs hormonaux maladie -positif.

Le pCR (ypT0 / est ypN0) les taux étaient de 39,3 pour cent chez les patients qui ont reçu le pertuzumab associé au trastuzumab et du docétaxel et 21,5 pour cent chez les patients qui ont reçu le trastuzumab plus docetaxel. Cette différence de 17,8 pour cent était statistiquement significative (p-valeur ajustée = 0,0063, test de Cochran-Mantel-Haenszel). Les taux Pcr et l’ampleur de l’amélioration avec l’ajout de pertuzumab étaient plus faibles dans le sous-groupe de patients atteints de tumeurs des récepteurs hormonaux positifs par rapport aux patients atteints de tumeurs du récepteur-négatif hormone.

Les réactions les plus courantes défavorables (plus de 30 pour cent) avec le pertuzumab en association avec le trastuzumab et du docétaxel étaient l’alopécie, la diarrhée, des nausées et une neutropénie. Le (plus de 2 pour cent) la plus courante – CTCAE (version 3) de grade 3 – 4 réactions indésirables étaient la neutropénie, neutropénie fébrile, leucopénie, et la diarrhée. D’autres effets indésirables significatifs rapportés avec pertuzumab comprennent la dysfonction ventriculaire gauche, les réactions liées à la perfusion, les réactions d’hypersensibilité et anaphylaxie.

Cette approbation est soutenue par une étude supplémentaire de phase II randomisée menée chez 225 patients avec HER2-positif, localement avancé, (T2-4d) cancer du sein opérable ou inflammatoire conçu principalement pour évaluer la sécurité cardiaque lorsque FEC ou carboplatine est incorporé dans le régime préopératoire.

Le pertuzumab est approuvé avec un AVERTISSEMENT BOXED concernant la cardiomyopathie et la toxicité foetale de l’embryon. L’avertissement de cardiomyopathie est basé sur un taux accru de gauche fraction d’éjection ventriculaire gauche (FEVG) baisse observée dans les essais néoadjuvant. La fonction cardiaque doit être évaluée avant et pendant le traitement avec le pertuzumab. L’avertissement de toxicité embryo-foetale est basée sur des observations de oligohydramnios, retard de développement rénale et la mort de l’embryon et du foetus dans les études animales. Les patients doivent être informés de ces risques et la nécessité d’une contraception efficace avant de commencer pertuzumab.

La dose recommandée et le calendrier des pertuzumab est une dose initiale de 840 mg administrés IV en perfusion de 60 minutes suivi toutes les 3 semaines par 420 mg administrés IV en perfusion de 30 à 60 minutes. Pertuzumab doit être administré toutes les 3 semaines pendant 3 à 6 cycles dans le cadre de l’un des régimes de traitement suivants pour le cancer du sein précoce

Après la chirurgie, les patients doivent continuer à recevoir le trastuzumab pour terminer 1 an de traitement. Il n’y a pas suffisamment de preuves pour recommander l’utilisation continue de pertuzumab pendant plus de 6 cycles pour le cancer du sein précoce. Il n’y a pas suffisamment de preuves pour recommander l’administration concomitante d’une anthracycline avec le pertuzumab, et il n’y a pas de données de sécurité pour soutenir l’utilisation séquentielle de doxorubicine avec pertuzumab.

Pertuzumab, initialement approuvé en Juin 2012, est un anticorps monoclonal humanisé recombinant qui cible le domaine de dimérisation extracellulaire (Subdomain II) de HER2, et bloque ainsi dépendant du ligand hétérodimérisation de HER2 avec d’autres membres de sa famille, y compris l’EGFR, HER3 et HER4.

Cette approbation accélérée est basée sur la démonstration d’une amélioration du taux pCR. Pas de données disponibles démontrant une amélioration de la survie sans événement ou la survie globale. approbation continue pour cette indication est subordonnée à la démonstration de l’amélioration de la survie sans maladie dans le procès de confirmation.

Le traitement néoadjuvant du cancer du sein HER2-positif

Cancer du sein métastatique HER2-positif

Le 8 Juin 2012, la Food and Drug Administration a approuvé l’injection pertuzumab (Perjeta ™, fabriqué par Genentech, Inc.) pour une utilisation en association avec le trastuzumab et du docétaxel pour le traitement des patients atteints de cancer du sein métastatique HER2 -positifs qui n’a pas reçu de lutte contre avant la thérapie -HER2 ou la chimiothérapie pour leur maladie métastatique. Le pertuzumab est un anticorps monoclonal humanisé recombinant qui cible le domaine extracellulaire de dimérisation (subdomain II) de HER2 et bloque ainsi dépendant du ligand hétérodimérisation de HER2 avec d’autres membres de sa famille, y compris l’EGFR, HER3 et HER4.

L’approbation est fondée sur un double aveugle essai multicentrique randomisée contrôlée par placebo chez des patients atteints d’un cancer du sein métastatique HER2-positif. échantillons de tumeur du sein ont été nécessaires pour montrer la surexpression de HER2, définie comme 3+ IHC ou FISH rapport d’amplification plus de 2,0 au moyen de tests approuvés par la FDA dans un laboratoire central. Les patients avec adjuvant préalable ou traitement néoadjuvant étaient tenus d’avoir un intervalle de plus de 12 mois sans maladie avant le procès inscription.

Le procès inscrit 808 patients qui ont été assignés au hasard (1: 1) pour recevoir pertuzumab en association avec le trastuzumab et du docétaxel (n = 402) ou un placebo en association avec le trastuzumab et le docétaxel (n = 406). Le pertuzumab a été donné par voie intraveineuse (IV) perfusion à une dose initiale de 840 mg, suivie de 420 mg toutes les trois semaines. Le traitement a continué jusqu’à la progression de la maladie, une toxicité inacceptable, ou le retrait du consentement.

Tous sauf deux patients étaient des femmes (99,8 pour cent), et l’âge médian était de 54 ans. Quarante-huit pour cent des patients étaient des récepteurs hormonaux positifs, et 47 pour cent avaient reçu adjuvant préalable ou la chimiothérapie néoadjuvante. Quarante-cinq pour cent des patients récepteurs hormonaux positifs ont reçu un traitement hormonal adjuvant avant. Onze pour cent des patients avaient reçu un adjuvant avant ou trastuzumab néoadjuvante.

Une amélioration statistiquement significative de 6,1 mois de la survie médiane sans progression (PFS) a été observée chez les patients dans le groupe pertuzumab par rapport aux patients du groupe placebo [HR 0,62 (95 pour cent CI: 0,51, 0,75), p <0,0001, log- test de rang]. La SSP médiane était de 18,5 mois pour les patients dans le groupe pertuzumab et 12,4 mois pour les patients dans le groupe placebo. Au moment de l'analyse PFS, une analyse intermédiaire planifiée pour la survie globale (OS) a été réalisée qui a montré une tendance vers une meilleure OS dans le groupe pertuzumab [HR 0,64 (95 pour cent CI: 0,47, 0,88), p = 0,0053]. Cependant, le HR et le p-valeur pour l'analyse intermédiaire de l'OS ne répondaient pas à la limite prédéfinie arrêt (HR ≤ 0,603, p ≤ 0,0012). Les (plus de 30 pour cent) les effets indésirables les plus fréquemment observés chez les patients qui ont reçu le pertuzumab en association avec le trastuzumab et du docétaxel ont été la diarrhée, l'alopécie, la neutropénie, des nausées, fatigue, éruption cutanée, et la neuropathie périphérique. Le (plus de 2 pour cent) la plus courante - CTCAE (version 3) de grade 3 - 4 réactions indésirables étaient la neutropénie, neutropénie fébrile, leucopénie, diarrhée, neuropathie périphérique, l'anémie, l'asthénie et la fatigue. D'autres effets indésirables significatifs rapportés avec pertuzumab comprennent la dysfonction ventriculaire gauche, les réactions associées à la perfusion, les réactions d'hypersensibilité et anaphylaxie. Pertuzumab en association avec le trastuzumab et du docétaxel n'a pas été associée à une augmentation de la idence symptomatique dysfonction ventriculaire gauche systolique (LVSD) ou diminue dans la gauche fraction d'éjection ventriculaire gauche (FEVG) par rapport au placebo en association avec le trastuzumab et du docétaxel. Le pertuzumab est approuvé avec un AVERTISSEMENT BOXED concernant la toxicité et des anomalies congénitales de l'embryon et du foetus, sur la base des observations de oligohydramnios, retard de développement rénale et la mort de l'embryon et du foetus dans les études animales. Les patients doivent être informés de ces risques et la nécessité d'une contraception efficace avant de commencer pertuzumab. La dose recommandée et le calendrier des pertuzumab est une dose initiale de 840 mg, administrée en perfusion IV de 60 minutes, suivies toutes les 3 semaines, par 420 mg administrés en perfusion IV de 30 à 60 minutes. Lorsqu'il est administré avec le pertuzumab, la dose initiale recommandée de trastuzumab est de 8 mg / kg administrée en perfusion IV de 90 minutes, suivi toutes les 3 semaines par une dose de 6 mg / kg administrée par voie IV pendant 30 à 90 minutes. Lorsqu'il est administré avec le pertuzumab, la dose initiale recommandée de docétaxel est de 75 mg / m 2 administrée en perfusion IV. La dose peut être augmentée à 100 mg / m 2 administrée toutes les 3 semaines si la dose initiale est bien tolérée. Ce résumé a été fourni par Richard Pazdur, M.D., directeur de la Division de la FDA d'oncologie produits pharmaceutiques. La FDA est la division du ministère de la Santé et des Services sociaux des Etats-Unis chargé d'assurer la sécurité et l'efficacité des nouveaux médicaments et d'autres produits. (Voir "Apprenez comment médicaments et des dispositifs obtenir approuvé.") La mission de la FDA est de promouvoir et de protéger la santé publique en aidant les produits sûrs et efficaces pour atteindre le marché en temps opportun, et le suivi des produits pour la sécurité continue après qu'ils sont en cours d'utilisation .